Perinatális inzultusok pathomechanizmusa

Az újszülöttkori kórállapotok (koraszülöttség és aszfixia, születés körüli oxigénhiány) esetén a halálozás mellett a maradandó idegrendszeri károsodások jelentik a legnagyobb terhet az egyénre, a családokra és a társadalomra. A tervezett kutatómunka lehetséges új, hatékony terápiák tudományos megalapozását célozza az újszülöttkori neuroprotekció területén, beleértve a perinatális hipoxiás-iszkémiás enkefalopátia (HIE) okozta agykárosodás betegségmechanizmusainak transzlációs preklinikai és klinikai vizsgálatát, új terápiás célpontok kijelölését, új diagnosztikai és újszülött monitorizálást lehetővé tevő eljárások kidolgozását, specifikus ultra-korai pedagógiai fejlesztési módszerek lehetőségeinek feltérképezését és a hosszú távú neuropszichiátriai következmények átfogó vizsgálatát serdülőkorú klinikai mintán. Célunk, hogy az újszülöttkorban szerzett maradandó károsodásokban szenvedő gyermekek száma csökkenjen, a funkcionalitás és életminőség javuljon, és a később mutatkozó pszichés zavarok előrejelezhetőkké, egyben kezelhetőkké váljanak.

A Perinatális inzultusok pathomechanizmusa pillér célkitűzései, főbb feladatai
Újszülöttkori hipoxiás-iszkémiás enkefalopátia (HIE) betegségmechanizmusai preklinikai transzlációs rágcsálómodellekben
A perinatális oxigénhiányos inzultus következtében kialakuló hipoxiás-iszkémiás enkefalopátia (HIE) évente mintegy 1 millió újszülött halálával hozható összefüggésbe világszerte, és még enyhébb kórlefolyás esetén hosszú távon idegrendszeri károsodásokhoz, viselkedési, kognitív és pszichiátriai zavarokhoz vezethet, melyeknek klinikai megnyilvánulási formája például a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (ADHD). A HUN-REN KOKI Transzlációs Magatartás Idegtudomány Kutatócsoport és az Agykéreg Kutatócsoport célja a hosszú távú idegrendszeri károsodást előidéző idegrendszeri mechanizmusok megértése, transzlációs rágcsálómodellek segítségével. Magatartásvizsgálatokkal kombinált idegrendszeri manipulációs technikákkal azonosítjuk a prefrontális kérgi serkentő/gátló egyensúly felborulását okozó gátló idegsejtek működési zavarait és a kolinerg idegsejtek szerepét a kognitív zavarok megjelenésében. Korai terápiás intervenciók fejlesztése céljából meghatározzuk a korai élettani és neurológiai állapot, illetve emocionális reaktivitás későbbi magatartászavarokra, különösen ADHD-hoz köthető zavarokra utaló prediktív markereit.
 

HIE kutatás transzlációs sertés állatmodelben
Az újszülöttkori hipoxiás-iszkémiás enkefalopátia (HIE) patomechanizmusának kutatására és a humán alkalmazás szempontjából releváns új terápiák tesztelésére, transzlációs célú modellezésére alkalmas újszülött sertés modell kialakítása és alkalmazása folyik a projekt keretén belül. A HIE humán terápiájában kulcsszerepet játszó testhűtés (hipotermia) hatékonyságát kiegészítő, vagy azt meghaladó új kezeléseket tesztelünk, melyek fizikai vagy farmakológiai támadáspontokon keresztül csökkenthetik a HIE mögött húzódó strukturális és funkcionális agykárosodás mértékét. A HIE akut és szubakut fázisában a neuronális károsodás mértékét elektrofiziológiai és morfológiai módszerekkel, továbbá szövetminták molekuláris biológiai és analitikai elemzésével határozzuk meg.  
Újszülött rágcsálók, sertések és humán koraszülöttek élettani paramétereinek nem invazív vizsgálata
A SZTAKI kutatói a HUN-REN KOKI Transzlációs Magatartás Idegtudomány Kutatócsoportjával rágcsáló, a SZE kutatóival sertés újszülöttökön dolgoz ki egy nem invazív, kamerarendszer alapú élettani monitorozó rendszert, mely segítségével az oxigénhiányos állapot alatt és azt követően nyomon követhető a szívritmus, légzésmintázatok, oxigénszaturáció, valamint a korai mozgásmintázatok változása, és vizsgálható ezek prediktív ereje a későbbi neuropszichiátriai kimenet szempontjából. Ezzel párhuzamosan, a Semmelweis Egyetem Neonatológiai Kutatócsoportja és a SZTAKI közösen fejleszt ki egy speciális kamerarendszert, amely a koraszülöttek alvás-ébrenlét ciklusait és viselkedését dokumentálja tudományos elemzés céljából. A rendszerhez tartozik egy annotáló szoftver, mellyel ápolók és hallgatók kézzel jelölik a viselkedési fázisokat, majd ezek alapján automatizált felismerő algoritmusok kerülnek kifejlesztésre. Az innováció tömeges mérések kivitelezésére és a koraszülöttek viselkedésének és életritmusának széleskörű kutatására ad lehetőséget az egyéni ápolási stratégiák kidolgozása, a gyorsabb gyógyulás és kedvezőbb idegrendszeri fejlődés érdekében.
Újszülöttkori idegrendszeri károsodások megelőzése és kezelése
Az újszülöttkori kórállapotok az egyéni és családi tragédiákon túl óriási társadalmi jelentőséggel bírnak, amelyet jól érzékeltet, hogy globálisan az egészségben eltöltött életév veszteségek közel 10 százalékáért az élet kezdetén elszenvedett betegségek felelősek. Ezek közül külön kiemelkednek az idegrendszeri ártalmak, amelyek életre szóló mozgás, érzékszervi, értelmi képességeket érintő és tanulási nehézségeket okoznak. A Semmelweis Egyetem Neonatológiai Kutatócsoport (Neonatal Research Group SE - NRG) elhivatott és nemzetközileg is elismert kutatói világszínvonalú klinikai kutatási infrastruktúrát és szervezet építenek, amellyel olyan kutatásokat hajtanak végre, amelyek révén az újszülöttkori idegrendszeri károsodások megelőzését és gyógyítását eredményező tudományos felismerések és innovációk születnek. 
 

Főbb projektek    
 

 1. Asphyxia Tudományos Betegregiszter 

Egyedülálló adatbázis a hypoxiás-ischaemiás encephalopathiában szenvedő újszülöttek nyomon követésére, amely közel 1000 beteg adatait, azaz az intenzív ellátás során keletkezett adatokat, képalkotó vizsgálatok eredményeit, valamint a két éves korban végzett utánkövetési adatokat tartalmazza. Innovációi közé tartozik a klinikai modulok közötti belső logika kialakítása, strukturált leletek készítése, nemzetközi és saját fejlesztésű score-rendszerek implementálása, valamint egy szabadon kutatható platform létrehozása.
 

  2. Komplex neonatális nem intenzív monitorizálás (NNM)
  A csoport nem invazív eszközökkel (aEEG, NIRS, Doppler) vizsgálja az újszülöttek agyi elektromos működését, oxigénfelhasználását és keringését az első életóráktól kezdve. Az adatok időszinkronizált, egységes digitális platformon kerülnek rögzítésre, lehetővé téve az oxigénhiányos állapotot követően az újszülöttek agyában végbemenő gyors és komplex ideg-élettani, keringési és anyagcsere-változások pontos megértését, amely új terápiás megközelítéseket alapozhat meg.
   3. Komplex neonatális neurointenzív monitorizálás (INNM)
 Időszinkron, multimodális, nem-invazív monitorrendszert építettünk, amellyel kutatásra alkalmas digitális platformokon rögzítettük az agyi szöveti oxigenizáció csökkenéssel járó eseményeket és az egyidejűleg változó élettani paramétereket az újszülöttek műtéti altatása során. A kutatásra alapozva új, a betegbiztonságot növelő csecsemő aneszteziológiai eljárásokat fejlesztünk.
 

 4. Biomarker Kutatások
 Hypoxiás-ischaemiás encephalopathia (HIE) és koraszülöttek agykamrai vérzése esetében strukturált MR-felvételek elemzését végzik, amelyeket a 2 éves korban mért fejlődésneurológiai eredményekkel korreláltatnak, valamint nagyobb mintán kockázatbecslő rendszert fejlesztenek. Koraszülötteknél a Nemzeti IVF-regiszter és Köznevelési Adatbázis összekapcsolásával vizsgálják az újszülöttkori agyvérzés és tanulási/iskolai nehézségek összefüggéseit. Mindemellett bizonyították a szérum kortizolszint diagnosztikus és prognosztikus biomarker szerepét keringési instabilitás esetén, valamint igazolták a hydrocortizon-pótlás hatékonyságát, és vérkímélő mintavételi technikákat fejlesztenek. Vizsgálják az első életórákban mért szérum foszfát prediktív értékét a perinatalis halálozás előrejelzésében.
 

5. HIE-s újszülöttek motoros és pszichológiai fejlődésének vizsgálata
 A csoport nemzetközi standardizált tesztekkel (Bayley-III, HINE, SES Mac Arthur-Bates) követi nyomon HIE-s újszülöttek motoros és pszichológiai fejlődését. Kiemelt figyelmet fordítanak a nyelvi fejlődés elmaradásának okaira és dinamikájára (iskoláskorig nyújtó vizsgálatokkal), valamint a HIE súlyossága és korai biomarkerek közötti összefüggések feltárására. A motoros fejlődés elemzéséhez a Helsinki Egyetemmel közösen fejlesztenek automatizált, objektív mozgáselemző módszert, amely pontosabb értékelést tesz lehetővé. A kutatások célja a korai intervenciók és személyre szabott terápiák fejlesztése a hosszú távú fejlődési károk csökkentésére.
 

6. A méhlepény- és köldökzsinór-eltérések újszülöttkori betegségekkel (pl. hypoxiás encephalopathia, koraszülöttek agyvérzése) való kapcsolatának vizsgálata. 

A kutatásban placenta-minták makroszkópos/szövettani elemzését végzik strukturált adatbázisban, és epidemiológiai vizsgálatokkal összekötik a klinikai adatokat (édesanya-baba) a patológiai leletekkel. Automatizált képelemző módszert (SZTAKI-val fejlesztve) használnak a placenták objektív morfometriai elemzéséhez. Céljuk új betegségmechanizmusok feltárása, amelyek alapján megelőzési és kezelési stratégiákat dolgoznak ki.

ADHD tüneteket mutató és a perinatális inzultuson átesett serdülőkorúak agyi szerveződése és fejlődési dinamikája
Az ADHD és a perinatális inzultus által okozott agyi változások feltárása kulcsfontosságú a neurokognitív fejlődés, a korai diagnózis és a személyre szabott beavatkozások megtervezéséhez. A kutatási projekt célja, hogy innovatív, multimodális megközelítés alkalmazásával vizsgálja az ADHD tüneteket mutató és a perinatális inzultuson átesett serdülőkorúak agyi szerveződését és fejlődési dinamikáját. A kutatás során a legkorszerűbb precíziós strukturális és funkcionális MRI mérési paradigmák alkalmazásával kerül sor az agyi strukturális és funkcionális hálózatok szerveződésének és integritásának vizsgálatára. Továbbá, a kutatások kiterjedtek publikus adatbázisokból származó, nagy számú strukturális MRI adatok mesterséges intelligenciával történő elemzésére. Normatív modellezés alkalmazásával kimutatásra került, hogy az amygdala térfogatának egyéni különbségei jelentősen hozzájárulnak az ADHD kockázatának és súlyosságának becsléséhez (Nárai és mtsai, Research on Child and Adolescent Psychopathology, 2024). Továbbá, MRI felvételek alapján pontos biológiai agyéletkorbecslést lehetővé tevő neuronális hálózat került létrehozásra és alkalmazásával jellemzésre került a klinikai környezetben gyakran előforduló műtermékek agyéletkor meghatározására gyakorolt hatása (Vakli és mtsai, NeuroImage, 2024), ami kiemelt fontossággal bír a mesterséges intelligencia által becsült agyéletkor mint biomarker alkalmazhatóságának szempontjából.

Serdülőkori ép és kóros agyi végrehajtó és jutalmazási funkciók multidimenzionális jellemzése
A HUN-REN TTK Kognitív Pszichológiai és Idegtudományi Intézet (KPI) – SE Neonatológiai Tanszéki (NNT) csoport célja egy, az atipikus-tipikus idegfejlődés kontinuumának különböző szintjeit képviselő – többek között neurotipikus, ADHD és HIE diagnózisú/kockázati státuszú – gyermekek és serdülők jellemzése dimenzionálisan értelmezett, affektív és kognitív intermedier fenotípusok mentén. A jellemzéshez elektrofiziológiai és klinikai mérőeszközökkel, a genetika és viselkedés szintjén azonosítunk olyan mutatókat, melyek prediktív és prognosztikus erejét összevetjük a dichotóm diagnóziséval, fejlődéstanilag és funkcionálisan releváns kimenetek szempontjából.